VIII. 2. Kortikoszteroidok

A kortikoszteroidok hatékonyan csillapítják a gyulladást, ám közben szegényítik a bélflórát és teret nyitnak a gombatúlnövekedésnek – rosttal és tudatossággal védekezhetünk.

Kortikoszteroidok és a bél – hatékony gyógyszer, összetett következmények

A kortikoszteroidok hatékonyan elnyomják a gyulladást – de a bél megadja az árát.

A kortikoszteroidok bélmikrobiota-hatásait a klinikai orvostudományban évtizedekig nagyrészt figyelmen kívül hagyták. Huang és munkatársai 2015-ben az Inflammatory Bowel Diseases folyóiratban közölt munkája nem humán betegcsoportok szisztematikus áttekintése, hanem kísérletes egérvizsgálat: felnőtt hím C57BL/6 egereket – csíramentes^[G], valamint Muc2-heterozigóta és Muc2-deficiens állatokat – négy héten át dexametazonnal, szintetikus glükokortikoiddal kezeltek. A glükokortikoid-expozíció megváltoztatta a bélmikrobiota összetételét, és a mikrobiota jelenlététől függő módon módosította a gazdaszervezet mucintermelését és a vastagbél gyulladásos állapotát; a szerzők következtetése szerint a kommenzális bélbaktériumok kulcsfontosságú közvetítői a glükokortikoidok vastagbélben megfigyelt gyulladáscsökkentő hatásának. [613] Emberben egyelőre nem áll rendelkezésre olyan összefoglaló bizonyíték, amely gyulladásos bélbetegségben, rheumatoid arthritisben, szervtranszplantáció után vagy asztmában szisztémás kortikoszteroidot kapó betegek között következetesen igazolná a mikrobiális diverzitás csökkenését, a Faecalibacterium prausnitzii relatív elvesztését vagy a Candida-fajok feldúsulását – ezek az állítások a jelen forrásból nem vezethetők le, és a szisztémás, illetve inhalált készítmények elkülönítése is további vizsgálatot igényel. A szteroidkúrák alatti mikrobiota-védelmi stratégia ugyanazokat az elemeket foglalja magában, amelyek az antibiotikum-védelemnél relevánsak: magas étrendi rostbevitel, egyidejű széles spektrumú antibiotikumok lehetőség szerinti elkerülése és célzott probiotikus ko-administráció mérlegelése hosszú kúrák vagy magas dózisok esetén.

A kortikoszteroidok koleszterinből származó szteroidhormonok osztálya, amelyeket természetes formában a mellékvesekéreg termel (elsősorban kortizol), és szintetikus formákban klinikai felhasználásra kerülnek (prednizolona, prednizolon, dexametazon, budezonid, metilprednizolon és mások). Elsődleges terápiás értékük a hatékony gyulladásgátló és immunszuppresszív hatásban rejlik, amelyek elsővonalbeli vagy mentő kezelésként alkalmazzák számos állapot esetén, köztük gyulladásos bélbetegség (IBD (gyulladásos bélbetegség: Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás)), autoimmun betegségek, súlyos allergiás reakciók, asztma és transzplantáció utáni rejekció-megelőzés.

A kortikoszteroidok és a bélmikrobióta közötti kapcsolat összetett és kétirányú. Egyrészt aktív Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa esetén a kortikoszteroidok csökkentik azt a gyulladásos környezetet, amely önmagában is felborítja a mikrobiota-összetételt. Másrészt a kortikoszteroidok közvetlenül megváltoztatják a bélhám-barriert, a nyálkahártyai immunfunkciót és a mikrobiális közösségszerkezetet az alapbetegségtől független mechanizmusokon keresztül.

A szisztémás kortikoszteroidok növelik a bélpermeabilitás^[G]t. Gátolják a szoros kapcsoló fehérjék expresszióját, csökkentik a nyálkaszekréciót és rontják a bélhámréteg integritását. Ez olyan feltételeket teremt, ahol a luminális baktériumok könnyebben hozzáférnek a nyálkahártya-felszínhez, paradox módon növelve a bakteriális transzlokáció kockázatát, miközben az immunválaszok elnyomottak.

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a glukokortikoidok egyes bakteriális fajokban megváltoztathatják a génexpressziót, a membrán integritását és a biofilm-képződést, bár ezek közvetlen antimikrobiális hatásai a bélmikrobiom^[G]ra klinikai körülmények között nem teljes mértékben tisztázottak. In vivo a szisztémás kortikoszteroid-használat jellegzetes változásokkal jár a mikrobiális közösség összetételében, általában a csökkent diverzitás és az opportunista szervezetek elszaporodása irányában.

A kortikoszteroidok immunszuppresszív hatása csökkenti a nyálkahártyai immunfelügyeletet, amely normálisan tartalmazza és alakítja a bélmikrobiotát. A szekretoros IgA-termelés gátolt, a nyálkahártyai makrofágok és dendritikus sejtek funkciója megváltozott, és a bél szabályozó T-sejt-környezete megszakad. Ezek az immunváltozások módosítják a mikrobiális közösségekre ható szelektív nyomásokat, kedvezve a diszbiótikus eltolódásoknak.

A gombás túlnövekedés, különösen Candida fajok esetén, a kortikoszteroid-terápia elismert szövődménye. A nyálkahártyai immunitás elnyomása és a bakteriális közösség megzavarása ökológiai réseket teremt, amelyeket a Candida és más opportunista gombák kihasználhatnak. Az orális, oesophagealis és intestinális candidiasis klinikai kockázatot jelent a prolongált szisztémás kortikoszteroidokon lévő betegeknél.

A lokálisan ható kortikoszteroidok (budezonid, beklometazon) csökkentett szisztémás felszívódással és célzottabb gyulladáscsökkentő hatással rendelkeznek a bélrendszerben. A mikrobiota-hatásuk általában kevésbé kifejezett, mint a szisztémás szereké, bár nem elhanyagolható, különösen prolongált használat esetén.

Az időtartam és a dózis a mikrobiota-hatás elsődleges meghatározói. Az akut állapotokra adott rövid kortikoszteroid-kúrák korlátozottabb és részben visszafordítható mikrobiota-változásokat okoznak. A hosszú távú fenntartó terápia, különösen szisztémás dózisokon, jelentősebb és néha tartós diszbiózist okoz.

A mikrobiota-egészség kezelése kortikoszteroid-terápia alatt

A klinikai mikrobiota-gondozásban a kortikoszteroid-használat jelentős módosító tényezőként van jelölve, amely aktív étrendi és életmódbeli ellenintézkedéseket igényel. A cél nem a klinikailag szükséges kortikoszteroid-terápia elkerülése, hanem annak mikrobiota-következményeinek enyhítése a használat ideje alatt.

Az étrendi rostbevitel prioritást élvez kortikoszteroid-terápia alatt. A fermentálható szubsztrát elérhetőségének fenntartása támogatja a fennmaradó kommenzális bakteriális aktivitást és az SCFA-termelést, részben ellensúlyozva a kortikoszteroidok által okozott diszbiótikus drift-et. A tolerált rostban gazdag élelmiszereket a kezelési időszak alatt ösztönzik.

Az erjesztett élelmiszerek és probiotikumot tartalmazó termékek komplementer támogatásként kerülnek figyelembe. Bár a kortikoszteroidok elnyomják azokat az immunválaszokat, amelyek normálisan közvetítik a probiotikum-gazda kölcsönhatásokat, az étrenden keresztüli élő mikrobiális expozíció fenntartása támogatja a mikrobiális közösség diverzitását, amennyire az immunmikrokörnyezet engedi.

A kortikoszteroid-terápia alatti probiotikum-kiegészítés klinikai megítélést igényel. Magas dózisú szisztémás szteroidokon lévő immunszupprimált betegeknél az élő szervezetek kiegészítése opportunista fertőzés elméleti kockázatát hordozza, amelyet a mikrobiota-támogatási haszonnal szemben kell mérlegelni. Alacsony-közepes dózisú vagy lokálisan ható szereknél a probiotikum-használat általában biztonságosnak és potenciálisan hasznosnak tekinthető.

Gombaellenes profilaxis fontolóra vehető prolongált nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokon lévő betegeknél, különösen korábbi candidiasis előzménnyel, cukorbetegséggel vagy egyidejű antibiotikum-használattal rendelkezőknél. Orális gombaellenes szerek vagy étrendi anti-Candida stratégiák (csökkentett cukor- és finomított szénhidrát-bevitel, fokozott gombaellenes ételek) klinikai kockázatértékelés alapján kerülnek bevezetésre.

A kortikoszteroid-dózisok klinikailag lehetséges leggyorsabb csökkentése mérsékeli a kumulatív mikrobiota-expozíciót. Az abrupt leállítást fiziológiai okokból kerülik, de a legrövidebb hatásos kúra a legalacsonyabb hatásos dózison a mikrobiota-védelem standard megközelítése más klinikai szempontokkal együtt.

A prolongált kortikoszteroid-terápia alatti mikrobiota-monitoring irányíthatja a célzott beavatkozásokat. A széklet mikrobiota-analízise kiinduláskor és a kezelés megkezdése után lehetővé teszi a diszbiótikus minták korai azonosítását, kellő időben étrendi vagy kiegészítő korrekcióhoz.

Az alvás, stresszkezelés és fizikai aktivitás fontos mikrobiota-támogatók maradnak kortikoszteroid-terápia alatt. A kortikoszteroidok megzavarhatják az alvásarchitektúrát és növelhetik a pszichológiai stresszt hangulati hatásokon keresztül; az alvás-higiénia és stresszkezelési gyakorlatok fenntartása ellensúlyozza ezeket a másodlagos mikrobiota-hatásokat.

A kortikoszteroid-kúra befejezése után a mikrobiota-helyreállítást étrendi diverzifikáció, fokozott prebiotikus rost és strukturált probiotikus vagy erjesztett ételprotokollok támogatják. A helyreállási idők a korábbi kortikoszteroid-expozíció időtartamától és dózisától függően változnak.

Mikrobiota-hatások

• A szisztémás kortikoszteroid-használat következetesen csökkenti a bélmikrobiális diverzitást, különösen az anaerob butiráttermelők körében, beleértve a Faecalibacterium prausnitzii-t, Roseburia-t és Lachnospiraceae tagokat.
• A kortikoszteroidok növelik a bélpermeabilitást a szoros kapcsoló fehérjék expressziójának gátlásával és a nyálkatermelés csökkentésével, bakteriális transzlokáció fokozott feltételeit teremtve egyidejű immunszuppresszió ellenére.
• A gombás populációk, különösen Candida fajok, terjeszkednek kortikoszteroid-terápia alatt a csökkentett nyálkahártyai immunitás és a bakteriális közösségzavar miatt, hozzájárulva a gombás-bakteriális diszbiózishoz.
• A kortikoszteroid-kapcsolódó mikrobiota-eltolódások magukban foglalják a Pseudomonadota (formerly Proteobacteria), Enterobacteriaceae és más opportunista taxonok feldúsulását, amelyek csökkentett immunfelügyelet alatt virágoznak.
• A kortikoszteroidok általi szekretoros IgA-elnyomás csökkenti a luminális baktériumok immunológiai kontrollját, megváltoztatva azt a szelektív nyomást, amely normálisan alakítja a kommenzális dominanciát és a patobiont-kontainmentet.
• A lokálisan ható kortikoszteroidok (budezonid) kevésbé kifejezett szisztémás mikrobiota-diszrupciót okoznak, mint az egyenértékű gyulladáscsökkentő dózisú szisztémás szerek, bár a luminális hatások a nyálkahártyai immunitásra és barrier funkcióra fennmaradnak.
• A mikrobiota helyreállása a kortikoszteroid-leállítás után részleges és időfüggő; egyes fajok gyorsan visszatérnek, mások hónapnyi célzott étrendi támogatást igényelnek a visszaállításhoz.

Betegútmutató

• Tartsa fenn az étrendi rostbevitelt kortikoszteroid-terápia alatt a fennmaradó kommenzális bakteriális aktivitás támogatásához.
• Napi szinten fogyasszon erjesztett élelmiszereket, ahol tolerálható, az élő mikrobiális expozíció fenntartásához.
• Konzultálj kezelőorvosoddal a probiotikum-kiegészítésről – magas immunszuppresszív dózisoknál biztonsági megfontolások alkalmazandók.
• Csökkentse a cukrot és finomított szénhidrátokat a gombás túlnövekedés kockázatának korlátozásához prolongált kúrák esetén.
• Figyelje az orális vagy intestinális candidiasis jeleit: fehér foltok, fokozott emésztési tünetek, szokatlan váladék.
• Használd a kortikoszteroidok legrövidebb hatásos kúráját a legalacsonyabb hatásos dózison.
• A kortikoszteroidok befejezése után aktívan építsd újra az étrendi diverzitást és fontold meg a strukturált probiotikus támogatást.
• Tartsa fenn az alvás-higiéniai és stresszkezelési gyakorlatokat a másodlagos mikrobiota-hatások ellensúlyozásához.
• Jelents minden új vagy romló bélrendszeri tünetet kortikoszteroid-terápia alatt a klinikai csapatnak.
• Fontold meg a széklet mikrobiota-monitorozást prolongált terápia alatt, ha klinikailag elérhető.

Hivatkozások

[459] Sonnenburg JL, Bäckhed F. Diet–microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016. Link

A bélmikrobiota és az elhízás, illetve a 2-es típusú cukorbetegség közti kapcsolat mechanizmusait áttekintő közlemény, transzlációs állatmodellek és emberi vizsgálatok alapján. A mikrobiota a táplálkozás gazda metabolikus státuszára gyakorolt hatásának közvetítőjeként rajzolódik ki, egyre több törekvéssel az emberi okozati összefüggések feltárására és terápiás beavatkozások – köztük személyre szabott táplálkozás – kidolgozására.

[613] Huang EY, Inoue T, Leone VA, Dalal S, Touw K, Wang Y, Musch MW, Theriault B, Higuchi K, Donovan S, Gilbert J, Chang EB. Using corticosteroids to reshape the gut microbiome: implications for inflammatory bowel diseases. Inflammatory Bowel Diseases. 2015. Link

Kísérletes egérvizsgálat, amely a glükokortikoidok bélmikrobiotára gyakorolt hatását és annak a gazdaszervezet mucin-szabályozására és vastagbél-gyulladására kifejtett következményeit vizsgálta. Felnőtt hím C57BL/6 egereket – csíramentes, Muc2-heterozigóta, illetve Muc2-deficiens állatokat – négy héten át dexametazonnal, szintetikus glükokortikoiddal kezeltek. A dexametazon megváltoztatta a bélmikrobiota összetételét, és a mikrobiota jelenlététől függő módon módosította a mucintermelést és a vastagbél gyulladásos állapotát. A szerzők következtetése szerint a kommenzális bélbaktériumok kulcsfontosságú közvetítői a glükokortikoidok vastagbélben megfigyelt gyulladáscsökkentő hatásának, és a bélmikrobák olyan „mikrobiális szervet" alkotnak, amely terápiásan célozható a bélhomeosztázis helyreállítására. FONTOS: nem humán betegcsoportok szisztematikus áttekintése, hanem preklinikai egérkísérlet.