IV. 23. Alkoholfogyasztás
Az alkohol dózisfüggően zavarja a bélmikrobiotát és gyengíti a bélgátat; nincs olyan mennyiség, amely kifejezetten jót tenne a bélbaktériumoknak.
Alkohol és a bél – dózisfüggő zavaró hatás
Nincs olyan alkoholmennyiség, amely jót tenne a bélmikrobiotának.
2019-ben Yanhan Duan és munkatársai a Californiai Egyetem San Diego-i kampuszán a Nature-ben közzétett tanulmánya az alkoholfüggő máj-károsodás mechanizmusát az addigiaknál sokkal pontosabban határozta meg. A bél-máj tengely – az az útvonal, amelyen a bakteriális termékek a bélből a portális keringésen át a májba jutnak – évtizedek óta ismert volt. Az újdonságot egy specifikus bakteriális szereplő és annak toxinja azonosítása jelentette. [566] A vizsgálat alkoholos hepatitisben szenvedő betegek bélmikrobiota-mintáit elemezte. Az alkoholfogyasztással összefüggő számos bakteriális változás közül egy faj emelkedett ki: az Enterococcus faecalis. Ez a baktérium sok körülmény között kolonizálja az emberi belet, de bizonyos törzsek citolizint – egy pórusképző toxint – termelnek. A kutatócsoport megállapította, hogy citolizin-termelő E. faecalis az alkoholos hepatitisben elhunyt betegek mintegy 80 százalékának székletéből kimutatható volt, szemben az egészséges kontrollok mindössze 3 százalékával és a túlélő betegek kisebbségével. A citolizin-pozitív E. faecalis jelenléte összefüggött a májbetegség súlyosságával és az alkoholos hepatitisben szenvedő betegek halálozásával. [566] A mechanisztikus kísérletek megerősítették, amire a klinikai adatok utaltak. Amikor csíramentes[G] egereket alkoholos hepatitis-betegektől izolált citolizin-termelő E. faecalis törzsekkel kolonizáltak, majd alkoholnak tették ki őket, súlyosabb máj-károsodást fejlesztettek ki, mint a citolizin-negatív törzsekkel kolonizált egerek. A citolizin átjutott az alkohol által roncsolt bélgáton, a portális véna útján a májba érkezett, és közvetlenül pusztította a hepatocitákat. Az E. faecalist célzó bakteriofágok szelektíven eliminálták a kórokozót az egerekben, csökkentve a májkárosodást, széles spektrumú antibiotikum nélkül. [566] A citolizin-koncepció terápiás következményeit egy ettől független, nyolcfős indiai pilot vizsgálat járta körül, amelyben egészséges donoroktól vett székletátültetés javította a kortikoszteroid-terápiára nem alkalmas súlyos alkoholos hepatitises betegek egyéves túlélését (87,5% vs. 33% történelmi kontroll). A donorokat itt nem citolizin-státusz szerint válogatták, és a vizsgálat kontroll nélküli, nagyon kis elemszámú, ezért az eredmény hipotézisgeneráló. [756] Az alkohol klinikai kezelésére vonatkozó következtetések összetettek. Az alkohol megteremti a bélben azokat az ökológiai feltételeket – gátdiszrupcióval, immunszuppresszióval és szelektív mikrobiális dúsulással –, amelyek lehetővé teszik, hogy egy specifikus, hepatotoxikus szervezet megtelepedjen és virágozzon. Az alkohol korlátozása nem csupán az etanol közvetlen toxikus terhelésének csökkentéséről szól; arról is, hogy megakadályozzuk a belet abban, hogy szerv-károsító bakteriális toxinok forrásává váljon.
Az alkohol a bélrendszer egészségével összefüggésben az egyik legtöbbet vizsgált étrendi tényező, és a bizonyítékok következetesen egyirányba mutatnak: még a mérsékelt fogyasztás is mérhető negatív hatást gyakorol a bélbarrier funkcióra, a mikrobiális összetételre és a nyálkahártyai immunitásra. A klinikai kihívás nem a tudományos bizonytalanság, hanem az alkohol kulturális normalizáltsága és a szociális egészséggel való összetett kapcsolata [134].
Az etanol és elsődleges metabolitja, az acetaldehid közvetlenül toxikus a bélhámsejtekre[G]. Az acetaldehid – amelyet az alkohol metabolizálása során mind a máji enzimek, mind maguk a bélbaktériumok termelnek – megbontja azokat a szoros kapcsoló fehérjéket, amelyek lezárják a hámsejteket elválasztó réseket. Ez fokozza a bélpermeabilitást – az úgynevezett 'áteresztő bél' jelenséget –, lehetővé téve bakteriális fragmentumok, köztük lipopoliszacharid (LPS) bejutását a szisztémás keringésbe, és gyulladásos reakciókat váltva ki [134].
Az alkohol bifázisos módon változtatja meg a gyomorsav-szekréciót és a gasztrointesztinális motilitást. Alacsony dózisok stimulálhatják a gyomorsav-termelést; magasabb dózisok gátolják azt. Mindkét irányú változás befolyásolja a felső és alsó gasztrointesztinális traktusban megtelepedő mikrobiális közösségek összetételét.
A krónikus alkoholfogyasztás jellegzetes mikrobiális eltolódásokat okoz. Az ismételt expozíció csökkenti a kedvező rövid szénláncú zsírsav-termelő populációkat, csökkenti a mikrobiális diverzitást, és alkoholtoleráns, gyulladást elősegítő fajokat kedvező szelektív környezetet teremt. Ezek a változások alkohol-használati zavarral nem diagnosztizált személyekben is megfigyelhetők [568].
A máj és a bél szorosan összekapcsolódik a portális keringésen keresztül. Az alkohol által okozott bélpermeabilitás-növekedés fokozza a máj bakteriális LPS-nek és más mikrobiális termékeknek való kitettségét, hozzájárulva a máji gyulladáshoz és zsírmáj betegséghez. Ezt a bél–máj tengelyt ma az alkohollal összefüggő májbetegség patogenezisének kulcselemének tekintik [567].
Az alkohol a bélnyálka-réteget is megzavarja. Krónikus expozíció csökkenti a nyálkaréteg vastagságát és megváltoztatja összetételét, rontva a luminális baktériumok és a hámfelszín közötti funkcionális elkülönítést. Egyes nyálkahártyát lebontó baktériumok e körülmények között viszonylag nagyobb arányban szaporodnak el.
A bor, sör és égetett szeszek nem-etanol komponenseikben különböznek. A vörösbor polifenolokat tartalmaz, amelyeknek az etanoltól független mikrobiota-moduláló tulajdonságaik vannak. Egyes erjesztett italok élő kultúrákat tartalmaznak. Ezek a másodlagos összetevők azonban nem semlegesítik az etanol nettó negatív hatását a bélbarrier funkcióra és a mikrobiota összetételére. Bizonyos alkoholos italok 'bélbarát' beállítása nem támogatott a jelenlegi bizonyítékokkal.
FMT után vagy mikrobiota-helyreállítási programok során az alkohol különösen fontos klinikai relevanciával bír. Az alkohol által okozott barrier-diszrupció, immunaktiváció és mikrobiális diszbiózis közvetlenül ellentétes az FMT beágyazódásának[G] és a mikrobiota stabilizálódásának céljaival. Az alkohol-korlátozás ezért a mikrobiota-támogató klinikai protokollok standard összetevője.
Az alkohol kezelése a klinikai gyakorlatban
A klinikai mikrobiota-gondozásban a teljes alkohol-absztinencia az ajánlott standard az aktív kezelési fázisokban, különösen az FMT-eljárások alatt és közvetlenül utána. Az indoklás egyértelmű: az alkohol ellensúlyozza azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az FMT kifejti hatását.
Aktív kezelésen kívüli betegeknél a csökkentés – nem a teljes elhagyás – gyakran a praktikus klinikai cél. Az ártalom-csökkentő megközelítés elismeri, hogy a teljes absztinencia nem minden beteg számára érhető el, és a fokozatos csökkentés is érdemi haszonnal jár. Az alkohol gyakoriságának és mennyiségének minden csökkentése mérsékli a kumulatív barrier-diszrupciót és a mikrobiális diszbiózis terhelését.
Az alkoholmentes napok praktikus első intervenciót jelentenek. Hetente két-négy egymást követő alkoholmentes nap bevezetése csökkenti a csúcsexpozíciós epizódokat, és részleges regenerálódási időszakokat biztosít a bélbarrier számára. A betegek sokszor megvalósíthatóbbnak találják a strukturált alkoholmentes időszakokat, mint a globális absztinenciát.
A mennyiségi küszöbök számítanak. A heti egy ital és a napi fogyasztás között jelentős különbség van a kumulatív mikrobiota-hatás szempontjából. A klinikai útmutatás mind a gyakoriságra, mind a mennyiségre fókuszál, nem csak az egyik dimenzióra.
A hidratáció fontos kísérőbeavatkozás. Az alkohol diuretikum; fokozza a vese folyadékveszteségét és koncentrálja a bélrendszeri környezetet. Az alkoholt fogyasztó betegeknek azt tanácsoljuk, hogy minden alkoholos italt azonos mennyiségű vízzel kísérjenek a kiszáradás hatásainak részleges ellensúlyozására.
Az alvásminőség ebben az összefüggésben releváns. Az alkohol még mérsékelt dózisokban is megzavarja az alvásfázisokat, és az alvásmegvonás önállóan is rontja a mikrobiota helyreállását és a cirkadián mikrobiális ritmusokat. A betegeket egyidejűleg tanácsozzák az alkohol és az alvás témájában.
Diagnosztizált bélbetegségben – gyulladásos bélbetegség, IBS, áteresztő bél, FMT utáni felépülés – szenvedő betegeknél az alkohol-korlátozást nem életmód-tanácsként, hanem klinikai kezelési összetevőként mutatjuk be, közvetlen mechanisztikus indoklással.
A betegeket nem szégyeltetjük az alkoholfogyasztásért, de pontos tájékoztatást kapnak annak specifikus hatásairól a kezelt bélrendszerre. A tájékozott döntéshozatalhoz a mechanizmus megértése szükséges, nem csak általános egészségügyi figyelmeztetések.
Mikrobiota-hatások
- Az alkoholfogyasztás összefügg a csökkent bélmikrobiális diverzitással, különösen a butiráttermelő fajok – köztük a Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia és Lachnospiraceae tagok – körében [568].
- Az etanol hepatikus és mikrobiális metabolizmusa során keletkező acetaldehid megbontja a szoros kapcsoló fehérjéket (okludin, klaudin-1, ZO-1), növelve a bélpermeabilitást és az LPS transzlokációját a portális és szisztémás keringésbe [134].
- A krónikus alkohol-expozíció csökkenti a nyálkaréteg vastagságát és megváltoztatja glikán-összetételét, rontva a luminális baktériumok és a bélhám közötti funkcionális barriert.
- Az alkohol szelektíven gazdagítja a gyulladást elősegítő és alkoholtoleráns taxonokat, köztük a Proteobacteriát és egyes Enterobacteriaceae tagokat, amelyek LPS-t termelnek és szisztémás endotoxémiához járulnak hozzá [531].
- Az alkohol gátolja a szekretoros IgA-termelést a bélnyálkahártyában, csökkentve a luminális baktériumok immunológiai kontrollját és fokozva a nyálkahártyai immunaktivációt.
- Az alkoholfüggő betegeknél a fokozott bélpermeabilitás és a mikrobiális diverzitás csökkenése jól dokumentált, és a permeabilitás mértéke együtt jár a függőség súlyosságával [569]. Arról, hogy a mérsékelt (napi 1–2 italos) fogyasztás mekkora és milyen irányú változást okoz az absztinensekhez képest, jelenleg nem áll rendelkezésre megfelelő dózis-hatás vizsgálat.
- Az alkohol-absztinencia a mikrobiális diverzitás és a barrier funkció részleges helyreállásával jár, bár a helyreállás időbeli lefolyása a korábbi fogyasztás időtartamától és mennyiségétől, valamint a párhuzamos étrendi és életmódbeli tényezőktől függ [568].
Betegútmutató
- Kerülje teljesen az alkoholt az FMT-kezelés alatt és legalább négy-hat hétig az eljárás után.
- Aktív kezelésen kívül törekedj legalább három-négy egymást követő alkoholmentes napra hetente.
- Fokozatosan csökkentse a mennyiséget: kezdd a legnagyobb fogyasztású napok kiiktatásával.
- Minden alkoholos ital mellé igyon azonos mennyiségű vizet a kiszáradás hatásainak csökkentésére.
- Kerülje az alkoholt lefekvés előtt három órával, hogy megvédd az alvásarchitektúrát.
- Figyelje meg az alkohol hatását a székletmintázatra, puffadásra és bélrendszeri tünetekre a naplójában.
- Bélbetegségek kezelésekor az alkohol-korlátozást klinikai eszközként, ne életmód-preferenciáként kezeld.
- Ha a teljes absztinencia nem érhető el, a gyakoriság és mennyiség bármilyen csökkentése mérhető haszonnal jár.
- Nyíltan beszéljen kezelőorvossal az alkoholfogyasztásról – közvetlenül befolyásolja a kezelési kimeneteleket.
Hivatkozások
[134] Bishehsari F, Magno E, Swanson G, Desai V, Voigt RM, Forsyth CB, Keshavarzian A. Alcohol and Gut-Derived Inflammation. Alcohol Res. 2017. Link
Attekintes arrol, hogyan valt ki a kronikus alkoholfogyasztas bel-eredetu gyulladast. A szerzok szerint az alkohol **megvaltoztatja a belmikrobiota osszeteteleet (diszbiozis)** es **rontja a belbarrier integritasat**, ami a bakterialis termekek (endotoxin) atjutasat es szisztemas gyulladast eredmenyez; ez a mechanizmus koti ossze az alkoholt a majkarosodassal es mas szervi szovodmenyekkel. Ez a tetel a III.7 azon allitasanak forrasa, hogy **az alkohol art a megtelepedo floranak**. **FONTOS KORLAT:** a kozlemeny a **kronikus alkoholfogyasztasrol** szol, es a III.7 allitasanak csak az alkohol-reszet fedi – a cukros uditok vizkiaramlast fokozo hatasat es a koffein enyhe vizhajto hatasat **nem** targyalja. Emellett az alkohol vizhajto (diuretikus) hatasa sem ebbol a cikkbol szarmazik.
[531] Cani PD, Amar J, Iglesias MA et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007. Link
A bakteriális lipopoliszacharid (LPS) inzulinrezisztenciát, elhízást és diabéteszt kiváltó tényezőként azonosított. A plazma LPS étkezés/böjt függvényében ingadozik, és 4 hetes magas zsírtartalmú étrend krónikusan 2-3-szorosára emelte ("metabolikus endotoxémia"), miközben növelte az LPS-tartalmú bélmikrobiota arányát. Egerekben folyamatos szubkután LPS-infúzióval 4 hét alatt indukált hasonló metabolikus endotoxémia reprodukálta a magas zsírtartalmú étrend fenotípusát: megemelkedett éhgyomri vércukor és inzulin, súlygyarapodás, zsírszöveti F4/80+ gyulladás és máj-trigliceridfelhalmozódás.
[566] Duan Y, Llorente C, Lang S et al. Bacteriophage targeting of gut bacterium attenuates alcoholic liver disease. Nature. 2019. Link
A citolizin, az Enterococcus faecalis által szekretált két alegységből álló exotoxin, hepatocita-pusztulást és májkárosodást okoz alkoholos hepatitisben. Az alkoholos hepatitises betegek széklet-E. faecalis-száma magasabb volt, mint nem-alkoholfogyasztó egyéneknél vagy hepatitis nélküli alkohol-felhasználási zavarban szenvedőknél; a citolizin-pozitív (citolitikus) E. faecalis jelenléte korrelált a májbetegség súlyosságával és mortalitással. Az eredmények a mikrobaeredetű virulencia-faktort az alkoholos hepatitis súlyosságát hajtó tényezőként és potenciális terápiás célpontként azonosítják.
[567] Szabo, G. Gut-liver axis in alcoholic liver disease. Gastroenterology. 2015. Link
Az alkoholos májbetegség (ALD) bél-máj tengelyét áttekintő közlemény. A megemelkedett portális endotoxinszint, a bélgát-zavar és a fokozott bélpermeabilitás központi szerepet játszik az ALD-ben. A lipopoliszacharid (LPS) Toll-like receptor 4-en keresztül serkenti a gyulladást. Az alkohol indukálta diszbiózis – a patobiont és kommenzális szervezetek egyensúlyzavara – hozzájárul a kóros bél-máj tengelyhez. A bakteriális dekontamináció javítja az ALD-t emberi és állatkísérleti modellekben, alátámasztva a mikrobiota mint terápiás célpont jelentőségét.
[568] Yan AW, Fouts DE, Brandl J et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology. 2011. Link
Folyamatos intragasztrikus alkoholos vagy izokalorikus táplálású egér-modellben a bakteriális transzlokáció megelőzte a bélmikrobiom változásait. A vékony- és vastagbél-mikroflóra kvantitatív tenyésztéses elemzése alkoholos májbetegséghez asszociált diszbiózist dokumentált. Az eredmények szerint a bakteriális transzlokáció a bélgáton keresztül korai esemény az ALD-ben, és mérhető mikrobiota-összetétel-eltolódás előtt zajlik le; a nyálkahártya antimikrobiális fehérjéi szabályozzák ezt a folyamatot.
[569] Leclercq S, Matamoros S, Cani PD et al. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity. Proc Natl Acad Sci USA. 2014. Link
Alkoholfüggő alanyokat vizsgálva azt elemezték, hogy a bélpermeabilitás változásai összefüggnek-e a bélmikrobiota összetételével és aktivitásával, valamint hogy a bél-diszfunkció pszichológiai tünetekkel és visszaesés-kockázattal jár-e. Néhányan – de nem mindenki – bélszivárgást fejlesztettek ki, ami 3 hetes absztinencia után magasabb depresszió-, szorongás- és sóvárgáspontszámokkal korrelált. Az eredmények szerint a bél-diszfunkció pszichobiológiai tényező az alkoholfüggőség súlyosságában és a potenciális visszaesésben.
[756] Philips CA, Pande A, Shasthry SM, Jamwal KD, Khillan V, Chandel SS, Kumar G, Sharma MK, Maiwall R, Jindal A, Choudhary A, Hussain MS, Sharma S, Sarin SK. Healthy Donor Fecal Microbiota Transplantation in Steroid-Ineligible Severe Alcoholic Hepatitis: A Pilot Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2017. Link
Nyolc, szteroidkezelésre nem alkalmas súlyos alkoholos hepatitises beteget kezeltek egészséges rokon donoroktól származó székletmikrobiota-transzplantációval, nasoduodenális szondán át, hét napon keresztül. A kezelt betegek egyéves túlélése 87,5 százalék volt, szemben a történelmi kontrollcsoport 33 százalékával; javult a sárgaság, az ascites, a hepaticus encephalopathia és a szérumbilirubin, valamint csökkent az MELD- és CTP-pontszám. A metagenomikai elemzés a patogén taxonok (Proteobacteria, Klebsiella) visszaszorulását és a Firmicutes-rend, valamint a rövid szénláncú zsírsavat termelő nemzetségek felszaporodását mutatta. A vizsgálat nyílt, kontroll nélküli, nagyon kis elemszámú pilot – hipotézisgeneráló értékű, a donorokat nem citolizin-státusz szerint válogatták.